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Dec 24, 2023

Um pipeline para avaliação agnóstica de malignidade e terapia da resposta a medicamentos contra o câncer usando medições de massa celular

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1295 (2022) Cite este artigo

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Uma correção do editor para este artigo foi publicada em 06 de janeiro de 2023

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A medicina de precisão funcional oferece um complemento promissor para a orientação da terapia do câncer baseada em genômica, testando a eficácia do medicamento diretamente nas células tumorais do paciente. Aqui, descrevemos um fluxo de trabalho que utiliza medições de massa de célula única com imagem de campo claro em linha e classificação de imagem baseada em aprendizado de máquina para ampliar a utilidade clínica de tais testes funcionais para câncer. Usando essas medições de massa com curadoria de imagem, caracterizamos sinais de resposta de massa para 60 medicamentos diferentes com vários mecanismos de ação em doze tipos de células diferentes, demonstrando uma capacidade aprimorada de detectar resposta para vários medicamentos de ação lenta em comparação com ensaios de viabilidade celular padrão. Além disso, usamos este fluxo de trabalho para avaliar as respostas a medicamentos para vários formatos de espécimes de tumores primários, incluindo sangue, medula óssea, aspirados por agulha fina (FNA) e fluidos malignos, todos com relatórios gerados em dois dias e com resultados consistentes com as respostas clínicas do paciente. A combinação de medição de alta resolução, ampla aplicabilidade de medicamentos e malignidade e retorno rápido de resultados oferecidos por este fluxo de trabalho sugere que ele é adequado para realizar avaliação funcional clinicamente relevante da resposta a medicamentos contra o câncer.

Biomarcadores eficazes para oncologia de precisão requerem abordagens de medição que, além de prever a resposta do paciente à terapia, sejam passíveis de coleta de dados dentro das restrições do tratamento clínico rotineiro do câncer. As principais restrições incluem quantidades limitadas de amostras de tumor para caracterização, heterogeneidade biológica e a necessidade de retorno rápido dos resultados para garantir a aplicabilidade clínica.

Os biomarcadores genômicos tornaram-se o padrão-ouro para orientar a escolha da terapia em oncologia de precisão, demonstrando notável benefício clínico para várias alterações genômicas bem definidas1,2,3. No entanto, resultados clínicos recentes mostraram que essas abordagens orientadas pela genômica permanecem limitadas em escopo. Mais notavelmente, o estudo do National Cancer Institute—Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) descobriu que menos de 20% dos pacientes foram designados para uma terapia baseada na identificação de uma mutação acionável4. Ao considerar também os resultados dos pacientes, estudos recentes descobriram que aproximadamente 5 a 7% dos pacientes demonstram benefício clínico das terapias direcionadas ao genoma5,6. Além disso, os pacientes que respondem inicialmente ao tratamento geralmente desenvolvem resistência, ponto em que a análise subsequente de mutações acionáveis ​​raramente oferece informações adicionais para orientar o tratamento adicional7. Assim, há uma necessidade crítica de novas ferramentas que complementem as abordagens genômicas para permitir a seleção de terapia racional para uma população mais ampla de pacientes com câncer.

A medicina de precisão funcional oferece uma dessas abordagens8,9. Enquanto os biomarcadores moleculares, histológicos e genômicos para prever a resposta a medicamentos contra o câncer dependem de medições proxy da função celular para potencialmente informar a seleção de medicamentos, a medicina de precisão funcional mede o efeito de medicamentos específicos diretamente em células vivas isoladas do tumor de um paciente. Essa abordagem tem a vantagem de oferecer um biomarcador verdadeiramente personalizado para a eficácia potencial do medicamento. No entanto, a necessidade de células vivas apresenta desafios distintos para o teste, incluindo celularidade limitada oferecida pelos formatos de amostras mais acessíveis clinicamente, perda de viabilidade celular e rápida deriva fenotípica ex vivo. Devido a essas restrições, muitos esforços de desenvolvimento recentes em medicina de precisão funcional têm se concentrado em malignidades hematológicas, onde o acesso a uma abundância de células vivas de uma amostra de tumor fresco é mais rotineiramente viável10,11,12,13,14,15. No entanto, a aplicação mais ampla dessas abordagens para tumores sólidos permanece desafiadora, muitas vezes exigindo cultura estendida para expandir as células ex vivo para permitir o teste de resposta a drogas16,17,18. Apesar de encorajar o recente progresso no sentido de testar drogas mais rapidamente em células tumorais sólidas isoladas recentemente19, esses biomarcadores ainda não foram traduzidos em fluxos de trabalho que permitam testes clínicos de rotina.